Nació en la ciudad de México el primero de febrero de 1896. Hizo sus estudios en la Universidad Nacional de México, donde obtuvo los grados de abogado (1919) y de maestro en Filosofía (1920). Fue profesor de lógica y de epistemología, de arqueología mexicana y etnología general en la Escuela Nacional de Altos Estudios (hoy Facultad de Filosofía y Letras), filosofía del derecho en la Escuela Nacional de Jurisprudencia y arqueología mexicana en la Escuela Nacional de Antropología, institución de la que fue cofundador.

En 1926 comenzó su interés por la arqueología. Para 1929, aparte de pequeños ensayos, ya había publicado Las estelas zapotecas (1928). Ante la necesidad de establecer alguna cronología de esta cultura, en 1930 inició las exploraciones en Monte Albán, las cuales se continuaron por veinte temporadas.

Aunque Alfonso Caso no estuvo presente en las últimas, se produjo un material asombroso, tres importantes volúmenes basados en esos trabajos como son: Urnas de Oaxaca (1952), La cerámica de Monte Albán (1967), y El tesoro de Monte Albán (1969).

El gran tema de Alfonso Caso fue el estudio de los códices y las inscripciones del México antiguo. Encontró la clave fundamental de la historia mixteca en un documento, aparentemente de importancia secundaria, que publicó en 1949 con el título de “El Mapa de Teozacualco”. Esa clave era sobre todo cronológica, ya que antes no había sido posible anclar las fechas de las dinastías mixtecas con fechas que pudieran traducirse al calendario cristiano. Por ello la necesidad para Caso de estudiar a fondo no sólo los códices mixtecos –y todos los demás del centro de México–, sino de adentrarse en el espinoso problema de la sincronología indígena-occidental. Este fue su segundo gran tema.

En una célebre conferencia pronunciada ante la Sociedad Mexicana de Antropología el 19 de mayo de 1938, estableció una nueva correlación, rectificando las anteriormente propuestas, entre el calendario azteca y el cristiano. Parte de sus esfuerzos en este campo aparecieron reunidos y puestos al día en el volumen Los calendarios prehispánicos, que editó la Universidad Nacional de México.

Desempeñó numerosos cargos en la administración pública, entre los que podemos mencionar los siguientes: jefe del Departamento de Arqueología del Museo Nacional de Arqueología; director de esa misma institución; jefe de exploraciones en la zona arqueológica de Monte Albán; director del Instituto Nacional de Antropología e Historia (INAH); y Rector de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).

Es autor de 300 obras, entre las que destacan, aparte de las ya mencionadas, El teocalli de la Guerra Sagrada (monolito encontrado en los cimientos del Palacio Nacional, La religión de los aztecas, Las exploraciones de Monte Albán, Trece obras maestras de arqueología mexicana, y Calendario y escritura de las antiguas culturas de Monte Albán.

Ocupó el cargo de Vicepresidente de la American Archaeological Society y perteneció a distintas sociedades científicas: Miembro Correspondiente de la Academia Nacional de Ciencias de Washington, Honorary Fellow del Royal Anthropological Institute of Great Britain and Ireland, Membre d’Honneur de la Société des Américanistes de Paris, Miembro de la American Anthropological Association y de las Sociedades de Geografía y Estadística y “Antonio Alzate”, de México. Fue miembro fundador de El Colegio Nacional; de la Academia Mexicana de la Historia, correspondiente de la Real de Madrid; y de la Sociedad Mexicana de Antropología.

Falleció el 30 de noviembre de 1970 en la ciudad de México.