La colonización del suroeste de Estados Unidos, sobre todo del Valle Imperial, en Arizona, y del Valle de Mexicali, en Baja California, reconfiguró la región conocida hoy como Reserva de la Biósfera del Alto Golfo de California.
Del lado mexicano la presa Morelos (1950) restringió el paso del río hacia el Alto Golfo, y los reservorios, presas y lagos construidos en Estados Unidos suscitaron de manera más contundente la merma al otro lado de la frontera.
Las presas Hoover (1935) y Glen Canyon (1962) y el lago artificial Powell, que para llenarse recibió agua del Colorado durante 17 años --tiempo en el cual casi no llegó agua y nutrientes al mar--, causaron el mayor impacto ecológico al modificar las características, funcionamiento y productividad de la región.
En 1955 la región fue declarada Zona de Refugio para Todas las Especies las aguas comprendidas desde la desembocadura del Colorado y el sur de Bahía Ometepec, Baja California, hasta la desembocadura del río Santa Clara, en Sonora.
La persistente captura de totoaba causó una sensible baja de esta especie, por lo que en 1975 se decretó una veda indefinida. El camarón y los tiburones también presentaron notable descenso en 1990, y todo ello evidenció la necesidad de proteger no solo a la totoaba, sino también a la vaquita marina, por lo que se creó, en 1992, el Comité Técnico para la Preservación de la Vaquita y la Totoaba.
Además, la reducción del flujo de agua dulce hacia el delta indujo a realizar una evaluación de los humedales, y todo se encaminó a crear estrategias para la conservación de los ecosistemas con su flora y su fauna.
Esta situación hizo conjuntar esfuerzos gubernamentales, académicos y de organizaciones no gubernamentales que en marzo de 1993 integraron un comité elaborador de la propuesta para establecer la Reserva de la Biósfera Alto Golfo de California.
La UNESCO la incluyó en 1995 en el Programa el Hombre y la Biósfera El Pinacate y Gran Desierto de Altar, en tanto que el Delta del Río Colorado fue reconocido como Sitio de Importancia Internacional dentro de la Red Hemisférica de Reservas para Aves Playeras, como sitio de Importancia dentro de la Ruta Migratoria del Pacífico de Aves Acuáticas, como área de Importancia para la Conservación de las Aves en México.
Tanto el Delta del Río Colorado como el Alto Golfo de California son considerados Regiones Hidrológicas y Marinas de Importancia para la Conservación por la CONABIO. En 2005 la Reserva fue incluida como Patrimonio Natural de la Humanidad de la UNESCO junto con las Islas del Golfo de California.
