El 8 de noviembre de 1519, arribaron a Tenochtitlan, Hernán Cortés y sus tropas, siendo recibidos de manera cordial por el tlatoani (término en lengua náhuatl usado para designar a los gobernantes) del pueblo mexica, Moctezuma Xocoyotzin, quien les ofreció asilo en las casas viejas que habían sido propiedad de su padre, el huey tlatoani Axayácatl, las cuales se ubicaban en los terrenos que hoy ocupa el Nacional Monte de Piedad, en el Centro Histórico de la capital mexicana.
A partir de ese momento los invasores españoles, ya instalados en el Palacio de Axayácatl, tomaron el lugar como cuartel para iniciar la conquista del territorio mexica. Además, el palacio fue utilizado para mantener prisioneros a distintos personajes de la nobleza indígena, como el mismo Moctezuma. Ya con la caída Tenochtitlan, los mexicas sobrevivientes fueron obligados a destruir sus propios templos y palacios, y a construir iglesias y casas de estilo europeo con los materiales caídos.
Los cambios en la estructura de lo que un día fue la gran Tenochtitlan también influyó en la repartición de tierras y mercedes hechas por la Corona Española a favor de quienes contribuyeron a la formación del territorio de la Nueva España. Dentro de ese grupo de privilegiados se encontraba el conquistador Hernán Cortés, quien al sublevar al pueblo mexicana había consolidado la conquista del territorio mesoamericano, obteniendo con ello diversos privilegios y títulos de tierras otorgados directamente por el rey Carlos V.
Una de las concesiones otorgadas a Cortés cedía las tierras que iban desde la calzada de Tacuba, teniendo como lindero la región de Chapultepec, hasta el área de Ermita de San Lázaro, y los terrenos que ocupaban la antigua casa de Moctezuma (lo que fue palacio de Axayácatl), y su nueva casa ubicada a un lado de la Plaza Mayor, propiedad que posteriormente pasaría a ser Palacio Nacional. Hernán Cortés construyó en esta zona, con un área de 40 mil metros cuadrados, una nueva ciudad bajo una arquitectura completamente europea que incluía una plaza central y casas para sus hombres más cercanos.
Estas casas que se construyeron por encargo de Hernán Cortés y que habitó por algunos años, fueron también sede temporal del primer Cabildo de la Nueva España hacia 1525 y del Marquesado del Valle de Oaxaca, título recibido para hacerse cargo de una especie de gobierno que le fue concedido igualmente por sus servicios a la corona en 1529.
A la muerte de Cortés, en 1547, sus descendientes heredaron varios de sus inmuebles, pero el inmueble de Palacio Nacional fue absorbido por la corona para destinarlo como sede de los virreyes de la Nueva España, y posteriormente continuó siendo sede del Poder Ejecutivo con la llegada de la República. Por casi quinientos años, la construcción ha tenido un gran número de ampliaciones y modificaciones en las que han quedado plasmadas las huellas de los distintos gobiernos que tuvo.
Dentro del gran acervo del Archivo General de la Nación se encuentra resguardada la merced que le otorgó el rey Carlos V a Hernán Cortés, en el fondo documental Hospital de Jesús, que resguarda los archivos administrativos pertenecientes al marquesado del Valle.