Está ubicada en la llanura costera del sur del Golfo de México, casi sobre la costa del estado de Veracruz, y abarca los municipios de Ángel R. Cabada, Catemaco, Mecayapan, Pajapan, San Andrés Tuxtla, Santiago Soteapan y Tatahuicapan de Juárez. Cuenta con diversos hábitats ricos en fauna y flora (lagos, arroyos, cascadas, humedales, lagunas y ríos).
La región de Los Tuxtlas es un mosaico sociocultural en el que conviven grupos étnicos locales de diferente origen, en una combinación de formas de producción, prácticas religiosas y tradiciones. Aquí existieron grandes asentamientos humanos de la cultura olmeca y más tarde la teotihuacana; su herencia está presente tanto en los vestigios arqueológicos como en las técnicas de producción agrícola. Al noroeste de la ciudad de Catemaco se encuentran las ruinas prehispánicas de Matacapan, ciudad construida alrededor del año 500 d.c. Hoy en día Los Tuxtlas es habitada, entre otros grupos, por indígenas nahuas y zoques-popolucas.
La reserva tiene 155 mil hectáreas de superficie y es una de las zonas más estudiadas de México, ya que alberga una Estación de biología tropical de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) desde 1960. Ésta ha desarrollado trabajos de investigación relacionados con la dinámica de la selva, inventarios florísticos y faunísticos y otros temas que integran un vasto patrimonio de conocimientos ambientales.
Fauna
En la región de Los Tuxtlas se reportan 565 especies de aves (40% son aves migratorias de norteamérica); 139 especies de mamíferos; 166 especies de anfibios y reptiles; 109 de peces y 1,117 especies de insectos.
Flora
Tiene cerca de 3 mil de especies representativas y endémicas de flora, como el palo de Perdiz, el pochote, el higuerón, la higuera Dorada, el mastate y la chaca. Los Tuxtlas es una de las cinco áreas con mayor endemismo de árboles en México y su vegetación incluye bosques mesófilos de montaña, de coníferas, de encino, selva perennifolia, vegetación hidrófila y manglares.
El área fue decretada como Reserva de los Biosfera el 23 de noviembre de 1998. En 2006 fue publicado su programa de manejo, instrumento para regular su administración y operación sustentable.